Клетки-призраки: почему лейкоз возвращается, даже когда его считали побеждённым

Одной из главных проблем в терапии рака остаётся рецидив заболевания после прохождения химиотерапии. Особенно остро это проявляется при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) — агрессивной форме рака крови. Учёные из Лаборатории Джексона (JAX) обнаружили ранее неизвестный молекулярный механизм, который помогает опухоли уклоняться от лечения, и нашли потенциальный способ его блокировки.

Результаты исследования, опубликованные в Blood Cancer Discovery, представила команда под руководством доцента JAX Эрика Вана. Учёные установили, что ключевую роль играет белок RUNX1C — редкая изоформа гена RUNX1, регулирующая устойчивость клеток крови к химиотерапии.

Анализ данных пациентов с ОМЛ до лечения и после рецидива показал: в ряде случаев в участке генома, контролирующем RUNX1, происходило метилирование ДНК. Эта химическая метка активировала "генетический переключатель", усиливая выработку RUNX1C. В результате запускался процесс, при котором лейкозные клетки переходили в состояние покоя и переставали делиться. В этом "спящем" состоянии они становились невидимыми для химиотерапии, эффективность которой максимальна именно против активно делящихся клеток.

Механизм оказался связан с активацией RUNX1C гена BTG2, который замедлял активность клеточной РНК. Благодаря этому клетки скрывались от терапии и могли вновь "проснуться" после лечения.

"Сейчас для пациентов с рецидивом эффективных методов не существует, и именно поэтому наше исследование так важно, — отметил Ван. — Мы впервые показали, что изоформы РНК играют критическую роль в развитии химиорезистентности при ОМЛ".

Чтобы проверить возможность блокировки этого механизма, команда протестировала два инструмента РНК-таргетинга против RUNX1C на клеточных культурах и мышиных моделях. В сочетании со стандартной химиотерапией такие вмешательства сделали лечение значительно более результативным: "спящие" клетки вновь начинали делиться и становились уязвимыми для препаратов.

"Мы доказали, что именно RUNX1C определяет устойчивость к разным видам химиотерапии при ОМЛ. Подавив её экспрессию, мы заметили обратный эффект — рост чувствительности клеток к лечению", — добавила ведущий автор работы Цуйцзюань Хань.

Сейчас лаборатория Вана сотрудничает с другими центрами для дальнейшего развития технологии антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) — молекул, способных связываться с РНК и блокировать синтез нежелательных белков. Если эффективность метода подтвердится, таргетирование RUNX1C с помощью ASO может стать прорывом в терапии ОМЛ.

Хотя подход пока находится на экспериментальной стадии, исследователи уверены: принцип подавления изоформ может быть применим и к другим видам рака, открывая новые пути в борьбе с химиорезистентностью.