В ДНК обнаружили слепую зону: именно там зарождаются болезни, о которых мы не знали

Генетики обнаружили участки человеческого генома, где вероятность мутаций особенно высока. Речь идет о зонах, с которых начинается считывание генетической информации, — именно там ДНК оказывается наиболее уязвимой. Это открытие помогает лучше понять происхождение наследственных заболеваний и механизмы возникновения новых мутаций. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

Где геном наиболее уязвим

Особое внимание ученые уделили так называемым сайтам начала транскрипции — точкам, где РНК-полимераза "открывает" двойную спираль ДНК, чтобы считать и скопировать инструкции в молекулу РНК. В этот момент структура генома временно становится более доступной и, как оказалось, более подверженной повреждениям.

Именно такие участки исследователи называют "горячими точками мутаций". Они имеют критическое значение для работы клеток, поскольку расположены вблизи генов, регулирующих синтез белков и другие фундаментальные процессы.

Понимание подобных зон риска важно не только для эволюционной биологии, но и для медицины — особенно в контексте того, как генетика влияет на развитие зависимостей и других сложных состояний.

"Эти последовательности чрезвычайно подвержены мутациям и входят в число наиболее функционально важных регионов всего генома человека, наряду с последовательностями, кодирующими белки", — говорит генетик Донате Вегхорн из Центра геномного регулирования в Испании.

Почему транскрипция повышает риск

Мутации чаще всего возникают тогда, когда поврежденная ДНК восстанавливается с ошибками. В ходе транскрипции двойная спираль временно расплетается, и этот процесс может происходить в каждой клетке сотни тысяч раз в день. Чем активнее считывается ген, тем выше вероятность накопления микроповреждений.

Исследователи сравнивают геном с кулинарной книгой, а ген — с рецептом. РНК-полимераза открывает "книгу", чтобы переписать рецепт на отдельный листок — РНК. В процессе страница может быть повреждена, а исправление иногда оставляет незаметные, но необратимые изменения.

Большинство мутаций не несут угрозы здоровью. Некоторые даже оказываются полезными и становятся материалом для эволюции. Однако вредные изменения могут приводить к развитию редких генетических заболеваний, которыми, по оценкам, страдают около 300 миллионов человек по всему миру.

Три источника данных — одна закономерность

Чтобы проверить гипотезу о повышенной уязвимости сайтов начала транскрипции, ученые проанализировали огромные массивы генетической информации. Они изучили крайне редкие наследуемые мутации почти в 15 000 генах у более чем 220 000 человек. Дополнительно были использованы данные десяти "трио"-исследований, где сравнивались геномы родителей и ребенка для выявления мутаций de novo — тех, которые возникают спонтанно.

Интересно, что в анализе наследуемых мутаций "горячая точка" вокруг начала транскрипции проявлялась отчетливо. Однако в данных de novo этот эффект сначала не обнаружился. Ответ нашли в изучении мозаичных мутаций — изменений, возникающих на ранних стадиях развития эмбриона.

Подобные скрытые механизмы напоминают и другие неожиданные генетические находки — например, случаи, когда анализ выявил последовательности Y-хромосомы в старинных исторических артефактах, что показало, насколько чувствительны современные методы к мельчайшим следам ДНК.

Когда ученые объединили данные из 11 исследований мозаицизма, характерная зона повышенной мутационной активности вновь проявилась. Оказалось, что такие мутации часто выглядят как технический "шум" и автоматически исключаются алгоритмами при анализе.

Новый взгляд на происхождение мутаций

Объединив все массивы данных, команда смогла объяснить механизм уязвимости. В начале гена РНК-полимераза часто останавливается и временно расплетает ДНК. Если этот процесс затягивается или проходит с ошибками, молекула остается открытой дольше обычного и становится более подверженной повреждениям. Восстановление таких участков не всегда идеально, и в геноме остаются "шрамы".

Полученные результаты закрывают важный пробел в понимании того, как и где возникают мутации. Это может повысить точность моделей, используемых для изучения генетических заболеваний, особенно тех, что связаны с мутациями de novo. Исследование также подчеркивает, что даже фундаментальные процессы чтения генетической информации могут быть источником изменений, формирующих как эволюцию, так и болезни.