Как убрать лишний метионин, чтобы жить дольше? Это очень просто

Учёные Центра наук о жизни Вильнюсского университета (VU LSC) совместно с химиками факультета химии и геонаук представили метод, который впервые позволяет наблюдать метилирование ДНК внутри живых клеток практически "онлайн".

Важно: метионин жизненно необходим; без контроля врача жёсткая рестрикция может привести к дефициту белка, мышечной атрофии и нарушению иммунитета. Новая методика прежде всего научный инструмент, который позволит определить безопасный и эффективный диапазон потребления аминокислот для разных возрастов и состояний здоровья.

Команда под руководством профессора Саулюса Климашаускаса сконструировала искусственный вариант фермента метионин-аденозилтрансферазы (MAT2A), преобразующий метионин в модифицированный S-аденозилметионин (SAM) с "хвостиком"-меткой, видимой в чувствительной спектрометрии. Когда такой аналог метионина попадает в клетку, весь последующий путь метильных групп становится отслеживаемым, а значит — измеримым.

Почему это важно

Метилирование — одна из главных эпигенетических "надписей" на ДНК, определяющая, какие гены будут активны, а какие — молчать. С возрастом и при раке эти "надписи" стираются или, наоборот, наносятся хаотично.

Ранние работы показали: диета с низким содержанием метионина в моделях от дрожжей до мышей продлевала жизнь на 30 % и усиливала эффект химио- и лучевой терапии, поскольку опухолевые клетки критически зависимы от внешнего источника этой аминокислоты.

Но до сих пор биологи видели лишь "снимки после факта". Литовская технология меняет правила игры: электропорацией в клетки вводят меченый аналог метионина, который превращается в SAM-зонд и оставляет "отпечаток пальца" на местах работы конкретных метилтрансфераз DNMT1, DNMT3A и DNMT3B. Это позволяет различать, какая из "писцов" эпигенетического кода ошибается при старении или онкогенезе.

Что показали первые опыты

1. В культуре эмбриональных стволовых клеток мыши снижение метионина в среде сразу же уменьшало активность DNMT1 — того самого фермента, который "копирует" метки при делении клеток.
2. Одновременно сокращалось время, необходимое на репарацию ДНК после окислительного стресса, что согласуется с данными о снижении повреждений белков и липидов при метиониновой рестрикции.
3. При добавлении избытка метионина наблюдалось гиперметилирование промоторов генов-супрессоров опухолей — механизм, хорошо описанный в агрессивных раковых клетках.

Потенциал для медицины

• Анти-эйджинг стратегии.

Благодаря отслеживанию метилирования "вживую" можно точнее подбирать уровень метионина в рационе, чтобы замедлять эпигенетические часы, не доводя до дефицита незаменимых аминокислот.

• Онкология.

Уже идут клинические испытания фермента метиониназы, который расщепляет избыток метионина в крови. Новый метод даст возможность мониторить, действительно ли терапия "голодом по метионину" выключает раковые гены у конкретного пациента.

• Персонализированная диетология.

Разброс содержания метионина в продуктах (от мяса и бразильских орехов до овощей) огромен; технология VU облегчит создание приложений, которые будут считывать эпигенетический отклик на меню в реальном времени.

Исследователи уже тестируют систему in vivo на моделях старения мышей и планируют расширить линейку метиониновых аналогов для изучения РНК- и белкового метилирования. Проект финансируется Советом по науке Литвы (MIP-23-108) и программой Young Scientists' Ideas.

Следующий шаг — перевести метод в высокопроизводительный формат, чтобы отслеживать десятки тысяч клеток и строить карты метилирования целых тканей.

"Мы рассчитываем превратить ограничение метионина в управляемый фармакологический инструмент, а не просто диетический совет", — подчёркивает со-автор работы доктор Вайдас Станкявичюс.